Berdiri sekitar 1932 dengan nama HIS Muhammadiyah Direktur pertamanya adalah R. Muh. Djamil dari Yogyakarta (Belum Kepala SD Muhammadiyah tetapi direktur). Pada saat itu murid-muridnya terdiri dari berbagai agama, khususnya yang beragama Islam dan Kristen. Pada sore hari digunakan untuk Madrasah Diniyah Muhammadiyah sampai dengan tahun 70-an. Pewakaf tanah untuk bangunan HIS Muhammadiyah Salatiga adalah Bapak Tjitro Husodo. Bangunan fisik SD Muhammadiyah sudah berkali-kali direnovasi, baik dari dana swadaya / pribadi seperti dari Bapak H. Sugiyo, Bapak H. Abdul Karim Oei Ching Hin (Bapak dari Ibu Dr. Oen Jos Sujoso), Bapak H. Muhadi, dan lain-lain.
SD Muhammadiyah yang dulunya HIS Muhammadiyah adalah merupakan amal usaha monumental sebagai cikal bakal perkembangan Muhammadiyah di Kota Salatiga. Sekolah ini telah melahirkan banyak kader, namun setelah memasuki era Orde Baru, sejak tahun 80-an pemerintah mengembangkan SD Inpres, SD Muhammadiyah mulai kurang diminati dan secara perlahan mengalami kemunduran karena kehabisan murid. Sejak tahun 90-an Pimpinan Daerah Muhammadiyah sudah memikirkan solusinya tetapi selalau gagal. Menyikap kondisi semacam itu akhirnya pada tahun 2002 PDM mengadakan rapat bersama para pimpinan untuk menentukan keputusan diantara dua pilihan yaitu ditutup atau dikembangkan secara revolusioner dengan mengubahnya menjadi SD Unggulan, dengan segala konsekuensi dan pendanaannya pimpinan mengambil keputusan pada pilihan kedua yaitu dikembangkan secara revolusioner. Dalam pelaksanaannya dibentuk Tim, yaitu TIM PLPM (Tim Pengembang Lembaga Pendidikan Muhammadiyah (Desember 2002), terdiri dari para tokoh Muhammadiyah dan pakar pendidikan dengan ketua Prof. Dr. H. Achmadi. Hasil keputusan pertama TIM PLPM ialah mengubah nama SD Muhammadiyah menjadi SD Muhammadiyah (Plus).
Perkembangan SD Muhammadiyah (Plus) selama 3 tahun pertama banyak animo dari orangtua murid untuk dapat diterima di SD Muhammadiyah (Plus), sehingga pendaftaran hanya dibuka selama lebih kurang 2 jam saja (sudah menolak pendaftar), maka Tim PLPM merasa perlu untuk mengembangkan lokasi baru yang memadai dan representatif. Alhamdulillah harapan tersebut dapat terwujud dengan membeli tanah di daerah Togaten, Mangunsari, Kecamatan Sidomukti, Salatiga (luas 2.350 meter persegi). Pada perkembangan berikutnya pada tahun 2013 membeli tanah sekitar lokasi sekolah seluas 1.569 m2. Kemudian membeli lagi di belakang sekolah seluas 800 m2, namun karena sesuatu hal pembangunannya terkendala teknis, akhirnya diputuskan untuk mengembangkan di tempat lain yang representatif yaitu di Grogol Kelurahan Dukuh Kecamatan Sidomukti dengan luas tanah 5900 m2.